Изследване на рака и COVID: ролята на цитокините

Съорганизирана от д-р Wen-Chang Chang, председател на борда на директорите на Медицинския университет в Тайпе, и д-р Yun Yen, председател на Медицинския университет в Тайпе, тази специална сесия включва лекции, изнесени от трима победители за наградата Tang за 2020 г. в областта на биофармацевтичните науки , д-р Чарлз Динарело, Марк Фелдман и Тадамицу Кишимото, предоставяйки ценна информация за ролята на цитокините при възпаление и болестта COVID-19, както и възможните лечения.

Първата лекция на д-р Динарело, озаглавена „Интерлевкин-1: главният медиатор на системното и локално възпаление“, започва с неговото пречистване на левкоцитен приоген от човешки бели кръвни клетки през 1971 г. След това му отне шест години, за да идентифицира две треска произвеждащи молекули, по-късно наречени IL-1α и IL-1β. През 1977 г. резултатите от изследването са публикувани в Proceedings of the National Academy of Sciences и за д-р Динарело „това е важна стъпка в историята на биологията на цитокините“, тъй като много хора в областта на науката за живота са насърчавани да изучаване на влиянието на имунната система върху човешката физиология. В резултат на това биологията на цитокини се разширява бързо. Той също така говори за това как след ранните експерименти при хора „историята на цитокините, използвани като лечение, се промени драстично“ и фокусът беше изместен към „инхибиране на цитокини, като IL-1, като TNF, като IL- 6.” За да помогне на публиката да разбере сложната мрежа, съставена от про-възпалителните молекули от семейството на IL-1, д-р Динарело разработи сигналната трансдукция на членовете на семейството на IL-1, техните про- и противовъзпалителни характеристики и симптомите на различни възпалителни заболявания, така че да се улесни пътят на аудиторията да получи правилното разбиране на втората половина на лекцията, която се съсредоточава върху „клиничното приложение на блокадата на Il-1“. Свръхпродукцията на IL-1, както отбеляза д-р Динарело, е честа причина за много заболявания. IL-1Ra, от друга страна, може да инхибира Il-1α и β и да блокира сигнализирането на IL-1R. Анакинра, е произведен рекомбинантен човешки IL-1Ra. Използва се за лечение на ревматоиден артрит и може също да предотврати гликемични нарушения при диабет тип 2. Освен това, канакинумаб, анти-IL-1βмоноклонално антитяло, успешно разработено от Novartis, е одобрено при различни заболявания, вариращи от редки наследствени заболявания, ревматични заболявания, автоимунни и възпалителни заболявания до сърдечно-съдови заболявания. Най-вълнуващата новина, свързана с канакинумаб, е клиничното изпитване CANTOS, което неочаквано доказа, че канакинумаб има важна роля при лечението на рак. Затова д-р Динарело вярва, че блокирането на IL-1 може да постави началото на ново лечение на рак.

Вторият лектор, д-р Фелдман, сподели възгледите си за „Превеждане на молекулярните прозрения в автоимунитета в ефективна терапия“. Акцентът в първата половина на лекцията му беше върху това как той открива, че анти-TNF може да бъде ефективен при лечението на ревматоиден артрит. Прилагането на високи или ниски дози от това лекарство може да блокира TNF, като същевременно бързо намалява производството на други възпалителни медиатори. В по-ранните си експерименти д-р Фелдман и неговият екип демонстрираха, че около 50% от хората с ревматоиден артрит се повлияват от комбинираната терапия, използваща анти-TNF и лекарството за рак метотрексат. Това го накара да повярва, че „предстои да извървим дълъг път, преди всеки пациент да бъде излекуван“. По време на втората половина на разговора д-р Фелдман ни информира, че „TNF е много необичаен медитатор, тъй като има две различни цели: TNF рецептор-1 (TNFR1), който задвижва възпалението, и TNF рецептор 2, който прави самото противоположно. Така че, ако блокирате целия TNF, вие блокирате рецепторите. Вие блокирате възпалението, но също така предотвратявате опитите на тялото да тушира ​​възпалението." Следователно той и колегите му са „в процес на генериране на инструменти“ и вече са блокирали TNFR1, без да променят функцията на регулаторните Т клетки. Освен това д-р Фелдман спомена потенциала на анти-TNF за справяне с много неудовлетворени медицински нужди, като например лечение на фиброза на ръката чрез инжектиране на анти-TNF в дланта. Той обаче посочи двата очевидни недостатъка на анти-TNF, който разработи за първи път: той беше скъпоструващ и „той беше инжекционно лекарство“. По този начин разработването на „по-евтини лекарства, които могат да се доставят през устата“ би донесло по-голяма полза за обществото. По време на лекцията д-р Фелдман продължаваше да разказва за много хора, с които е бил или си сътрудничи за различни проекти и експерименти, докато се опитваше да внесе у дома посланието, че това, което е научил от тези преживявания, е „как да работим ефективно с другите“ за да осигурят непрекъснати пробиви в своите изследвания. Отличителен белег на кариерата му е да намери „талантливи хора, с които да работи“ и „заедно с тях“ да постигне много повече, „отколкото бихме могли сами“.

Представяйки третата лекция на тема „Интерлевкин-6: От артрит до CAR-T и COVID-19”, д-р Кишимото привлече вниманието на аудиторията към това как е открит IL-6, защо IL-6 е плейотропна молекула и защо IL-6 "е отговорен както за производството на антитела, така и за индуцирането на възпаление." Той също така хвърли светлина върху ефектите на IL-6 върху автоимунните заболявания и как IL-6 може да предизвика цитокинови бури. В началото на речта си д-р Кистимото изясни, че свръхпроизводството на IL-6 е установено, че е свързано с много заболявания, като сърдечен миксом, болест на Касълман, ревматоиден артрит и системно начало на ювенилен идиопатичен артрит (JIA). За да се справят с възпалителните реакции, провокирани от свръхпроизводството на IL-6, д-р Кишимото и неговият екип се опитват да лекуват пациенти, като блокират сигналите на IL-6. Впоследствие, тоцилизумаб, рекомбинантно хуманизирано моноклонално антитяло срещу IL-6 рецептор, беше успешно разработено и одобрено за употреба в повече от 100 страни за лечение на ревматоиден артрит и ЮИА. По отношение на това как се регулира производството на IL-6 и защо свръхпроизводството на IL-6 често се случва при хронични възпалителни заболявания, д-р Кишимото обясни, че стабилизирането на IL-6 силно зависи от неговата информационна РНК. За да спасят пациенти, страдащи от цитокинови бури, предизвикани от CAR-T клетки, мнозина от медицинската професия сега ще използват тоцилизумаб, за да смекчат страничните ефекти от тази терапия. С оглед на този пример д-р Кишимото и неговият екип спекулираха, че тоцилизумаб може да бъде ефективен и за подпомагане на тежко болни пациенти с COVID-19 в борбата с цитокиновите бури. Няколко мащабни клинични проучвания доказаха, че може да намали възможността от изискване на инвазивна вентилация или риска от смърт. Поради тази причина Американската администрация по храните и лекарствата и Световната здравна организация издадоха разрешение за спешна употреба на тоцилизумаб за лечение на пациенти с COVID-19. В тази лекция д-р Кишимото ни даде изчерпателен преглед на изследванията върху IL-6, които ръководи екипа си през последните 50 години. Това беше пътуване, което ги отведе от фундаментални изследвания до разработване на лекарства и клинично приложение.

Тези три лекции от лауреатите на наградата Tang за 2020 г. в областта на биофармацевтичните науки ще бъдат представени премиерно в YouTube канала на Tang Prize от 4:7 до 8:27 ч. (GMT+XNUMX) на XNUMX ноември.