Мутантните стволови клетки се противопоставят на правилата за развитие

Написано от редактор

Премахването на един ген от развиващите се сърдечни клетки внезапно ги кара да се превърнат в предшественици на мозъчни клетки, което кара изследователите на Гладстоун да преосмислят клетъчната идентичност.

Печат Friendly, PDF & Email

Представете си, че печете торта, но ви е свършила солта. Дори и с липсващата съставка, тестото все още изглежда като тесто за кекс, така че го пъхнете във фурната и кръстосате пръсти, очаквайки да получите нещо доста близко до обикновена торта. Вместо това се връщате час по-късно, за да намерите напълно сготвена пържола.

Звучи като практична шега, но този вид шокираща трансформация е това, което наистина се е случило с блюдо от миши стволови клетки, когато учени от институтите Гладстоун премахнаха само един ген – стволовите клетки, предназначени да станат сърдечни клетки, внезапно заприличаха на предшествениците на мозъчните клетки. Случайното наблюдение на учените променя това, което смятаха, че знаят за това как стволовите клетки се превръщат в възрастни клетки и запазват своята идентичност, докато узреят.

„Това наистина оспорва фундаменталните концепции за това как клетките продължават курса, след като поемат по пътя си към превръщане в сърдечни или мозъчни клетки“, казва д-р Беноа Бруно, директор на Института по сърдечно-съдови заболявания Гладстон и старши автор на новото изследване, публикувано в природата.

Няма връщане назад

Ембрионалните стволови клетки са плурипотентни - те имат способността да се диференцират или трансформират във всеки тип клетка в напълно оформено тяло на възрастен. Но са необходими много стъпки, за да могат стволовите клетки да доведат до видове възрастни клетки. По пътя си да се превърнат в сърдечни клетки, например, ембрионалните стволови клетки първо се диференцират в мезодерма, една от трите примитивни тъкани, открити в най-ранните ембриони. По-нататък по пътя клетките на мезодермата се разклоняват, за да направят кости, мускули, кръвоносни съдове и биещи сърдечни клетки.

Като цяло е добре прието, че след като една клетка е започнала да се диференцира по един от тези пътища, тя не може да се обърне, за да избере различна съдба.

„Почти всеки учен, който говори за съдбата на клетките, използва картина на пейзажа Уодингтън, който прилича много на ски курорт с различни ски писти, спускащи се в стръмни, разделени долини“, казва Бруно, който също е председател на William H. Younger. в сърдечно-съдови изследвания в Гладстон и професор по педиатрия в UC San Francisco (UCSF). „Ако една клетка е в дълбока долина, няма начин тя да прескочи в напълно различна долина.“

Преди десетилетие старшият изследовател на Гладстон Шиня Яманака, д-р, доктор на науките, откри как да препрограмира напълно диференцирани възрастни клетки в индуцирани плурипотентни стволови клетки. Въпреки че това не даде на клетките способността да скачат между долините, то действаше като ски лифт обратно към върха на диференциалния пейзаж.

Оттогава други изследователи са открили, че с правилните химически сигнали някои клетки могат да бъдат превърнати в тясно свързани типове чрез процес, наречен „директно препрограмиране“ – като пряк път през гората между съседните ски пътеки. Но в нито един от тези случаи клетките не биха могли спонтанно да прескачат между драстично различни пътища на диференциация. По-специално, мезодермалните клетки не могат да станат предшественици на такива отдалечени типове като мозъчни клетки или чревни клетки.

И все пак, в новото проучване Брюно и колегите му показват, че за тяхна изненада предшествениците на сърдечните клетки наистина могат да се трансформират директно в предшественици на мозъчни клетки - ако липсва протеин, наречен Брахма.

Изненадващо наблюдение

Изследователите изучаваха ролята на протеина Брахма в диференциацията на сърдечните клетки, тъй като през 2019 г. откриха, че той работи заедно с други молекули, свързани с образуването на сърцето.

В блюдо с миши ембрионални стволови клетки те използваха подходи за редактиране на генома на CRISPR, за да изключат гена Brm (този, който произвежда протеина Брахма). И те забелязаха, че клетките вече не се диференцират в нормалните предшественици на сърдечните клетки.

„След 10 дни на диференциация нормалните клетки бият ритмично; те очевидно са сърдечни клетки“, казва д-р Светансу Хота, първи автор на изследването и учен в лабораторията в Бруно. „Но без Брахма имаше просто маса инертни клетки. Изобщо без побой.”

След допълнителен анализ, екипът на Бруно разбра, че причината клетките да не бият е, че премахването на Брахма не само изключва гените, необходими за сърдечните клетки, но и активира гените, необходими в мозъчните клетки. Сърдечните предшественици сега бяха мозъчни предшественици.

След това изследователите проследили всяка стъпка на диференциация и неочаквано открили, че тези клетки никога не са се върнали в плурипотентно състояние. Вместо това клетките направиха далеч по-голям скок между пътищата на стволовите клетки, отколкото някога са били наблюдавани преди.

„Това, което видяхме, е, че клетка в една долина на пейзажа Уодингтън, при правилните условия, може да скочи в друга долина, без първо да се качва обратно до върха“, казва Бруно.

Уроци за болести

Докато средата на клетките в лабораторна чиния и в цял ембрион е доста различна, наблюденията на изследователите съдържат уроци за здравето и болестта на клетките. Мутациите в гена Brm са свързани с вродени сърдечни заболявания и със синдроми, които включват мозъчна функция. Генът също участва в няколко ракови заболявания.

„Ако премахването на Брахма може да превърне мезодермалните клетки (като предшественици на сърдечни клетки) в ектодермални клетки (като предшественици на мозъчни клетки) в чинията, тогава може би мутациите в гена Brm са това, което дава на някои ракови клетки способността да променят масово своята генетична програма“, казва Бруно.

Констатациите също са важни на ниво основно изследване, добавя той, тъй като могат да хвърлят светлина върху това как клетките могат да променят характера си в условия на заболяване, като сърдечна недостатъчност, и за разработване на регенеративни терапии, като например предизвикват нови сърдечни клетки.

„Нашето проучване също ни казва, че пътищата на диференциация са много по-сложни и крехки от това, което си мислехме“, казва Бруно. „По-доброто познаване на пътищата на диференциация може също да ни помогне да разберем вродените сърдечни и други дефекти, които възникват отчасти поради дефектна диференциация.

Печат Friendly, PDF & Email

За автора

редактор

Главен редактор на eTurboNew е Линда Хонхолц. Тя е базирана в централата на eTN в Хонолулу, Хавай.

Оставете коментар

eTurboNews | eTN